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Apr 22, 2024

Uso de días de vida sin soporte vital y resultados de recuento similares en ensayos clínicos aleatorios

BMC Medical Research Methodology volumen 23, Número de artículo: 139 (2023) Citar este artículo 1005 Accesos 1 Citas 12 Detalles de Altmetric Metrics Días de vida sin soporte vital (DAWOLS) y similares

BMC Medical Research Methodology volumen 23, número de artículo: 139 (2023) Citar este artículo

1005 Accesos

1 Citas

12 altmétrico

Detalles de métricas

Los días de vida sin soporte vital (DAWOLS) y resultados similares que buscan resumir las experiencias de mortalidad y no mortalidad se utilizan cada vez más en la investigación de cuidados críticos. El uso de estos resultados se ve cuestionado por diferentes definiciones y distribuciones de resultados anormales que complican las decisiones de análisis estadístico.

Examinamos las consideraciones metodológicas centrales al utilizar DAWOLS y resultados similares y proporcionamos una descripción y una descripción general de los pros y los contras de varios métodos estadísticos para el análisis complementados con una comparación de estos métodos utilizando datos del ensayo clínico aleatorizado COVID STEROID 2. Nos centramos en modelos de regresión fácilmente disponibles y de complejidad creciente (modelos lineales, binomiales con obstáculos negativos, beta inflados de cero a uno y modelos de regresión logística acumulativa) que permiten la comparación de múltiples brazos de tratamiento, el ajuste de covariables y términos de interacción para evaluar la heterogeneidad del efecto del tratamiento. .

En general, los modelos más simples estimaron adecuadamente las medias grupales a pesar de no ajustar los datos lo suficientemente bien como para imitar los datos de entrada. Los modelos más complejos se ajustaban mejor y, por tanto, replicaban mejor los datos de entrada, aunque esto conllevaba una mayor complejidad e incertidumbre de las estimaciones. Si bien los modelos más complejos pueden modelar componentes separados de las distribuciones de resultados (es decir, la probabilidad de tener DAWOLS cero), esta complejidad significa que la especificación de antecedentes interpretables en un entorno bayesiano es difícil.

Finalmente, presentamos múltiples ejemplos de cómo se pueden visualizar estos resultados para ayudar en la evaluación y la interpretación.

Este resumen de consideraciones metodológicas centrales al utilizar, definir y analizar DAWOLS y resultados similares puede ayudar a los investigadores a elegir la definición y el método de análisis que mejor se adapte a sus estudios planificados.

Ensayo COVID STEROID 2, ClinicalTrials.gov: NCT04509973, ctri.nic.in: CTRI/2020/10/028731.

Informes de revisión por pares

La mortalidad ha sido tradicionalmente el resultado primario en la mayoría de los ensayos clínicos aleatorios (ECA) en pacientes críticos [1]. Sin embargo, se utilizan cada vez más resultados de conteo como el número de días de vida sin soporte vital (DAWOLS; que generalmente incluye el uso de ventilación mecánica, vasopresores/inotrópicos o terapia de reemplazo renal) y los días de vida fuera del hospital (DAOH) [2]. Esto está motivado por el hecho de que estos resultados transmiten más información que los resultados binarios como la mortalidad [3], y su uso puede reducir el riesgo de ECA no concluyentes debido a la falta de poder para rechazar tamaños del efecto clínicamente importantes para la mortalidad [4, 5 ]. Además, estos resultados no solo consideran la mortalidad, sino también el uso de recursos, y dado que consideran tanto la gravedad de la enfermedad (duración de los períodos con soporte vital o hospitalización) como la mortalidad, estos resultados pueden considerarse importantes para el paciente [2, 6, 7 ,8] y además puede estar asociado con otros resultados adversos [6, 7]. Finalmente, estos resultados incorporan fácilmente eventos ocurridos (p. ej., nuevos episodios de soporte vital o reingresos).

Sin embargo, el uso, el análisis y la notificación de DAWOLS, DAOH y resultados similares conllevan desafíos en comparación con los de la mortalidad [2]. Estos desafíos están relacionados con las definiciones de resultados, incluido el manejo de la muerte y las distribuciones no normales, que complican los análisis estadísticos y pueden afectar la elección de las estimaciones (la cantidad estimada en un análisis estadístico) y las medidas del efecto. [2]. En consecuencia, estos resultados se analizan con frecuencia utilizando varios métodos, incluidos métodos basados ​​en regresión y pruebas no paramétricas [2]. Las pruebas no paramétricas se han recomendado anteriormente [9] y se utilizan con frecuencia [2], pero tienen limitaciones importantes que obstaculizan su utilidad en diseños de ECA más complejos (p. ej., ensayos de múltiples brazos o ensayos de plataforma adaptativa [10]). En primer lugar, la mayoría de las pruebas estadísticas no paramétricas proporcionan principalmente valores de P sin cuantificar los tamaños del efecto ni la incertidumbre, lo cual es necesario para evaluar la importancia clínica de un efecto de tratamiento. En segundo lugar, la mayoría de las pruebas no paramétricas excluyen el ajuste de las covariables (p. ej., la prueba de suma de rangos U de Mann-Whitney/Wilcoxon) o permiten sólo la estratificación de una sola variable (p. ej., la prueba de van Elteren), y la mayoría sólo puede comparar dos grupos. a la vez [9]. Por lo tanto, los métodos basados ​​en regresión que permiten no sólo probar hipótesis nulas, sino también estimar los tamaños del efecto, pueden ser más apropiados e informativos [11] y se utilizan cada vez más para estos resultados [2].

En este manuscrito, proporcionamos una descripción general de importantes consideraciones conceptuales y metodológicas al utilizar DAWOLS, DAOH y resultados similares, incluidas las ventajas y desventajas de diferentes opciones, dirigidas a los investigadores clínicos que planifican y realizan ECA utilizando estos resultados. Además, analizamos diferentes enfoques estadísticos basados ​​en regresión para analizar estos resultados junto con un ejemplo práctico que compara diferentes modelos en un conjunto de datos de prueba real.

Proporcionamos una descripción general de consideraciones metodológicas importantes al utilizar DAWOLS y resultados similares junto con una discusión y comparación de varios enfoques para el análisis estadístico. Nos centramos en métodos estadísticos basados ​​en regresión que permiten la comparación de más de dos brazos de tratamiento, el ajuste de múltiples covariables (p. ej., variables de estratificación, como se recomienda generalmente [12], o importantes variables de pronóstico iniciales, que pueden aumentar el poder [13]), evaluación de interacciones y efectos de tratamiento heterogéneos, cuantificación de medidas de efectos con medidas de incertidumbre y, finalmente, el uso de información previa y la capacidad de generar distribuciones posteriores completas cuando se usa en un contexto bayesiano [10, 14]. Nos centramos en las ventajas/desventajas técnicas, teóricas y prácticas de diferentes opciones y modelos y proporcionamos un ejemplo práctico que ilustra y compara estas definiciones y modelos volviendo a analizar los datos del ensayo clínico aleatorizado COVID STEROID 2 [15].

Analizamos y visualizamos datos del ensayo COVID STEROID 2, que comparó una dosis diaria más alta (12 mg; intervención) con una dosis más baja (6 mg; control) de dexametasona durante hasta 10 días entre pacientes con enfermedad por coronavirus de 2019 e hipoxia grave definida. como el requerimiento de al menos 10 L de oxígeno/minuto o ventilación mecánica [15]. La aleatorización se estratificó por sitio, edad menor de 70 años y uso de ventilación mecánica invasiva. DAWOLS se evaluó el día 28 con datos disponibles de 971 pacientes. El ensayo fue aprobado por los Comités de Ética en Investigación en Salud de la Región Capital de Dinamarca (H-20051056) y todas las autoridades nacionales/locales relevantes adicionales, se llevó a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki, y todos los pacientes o sus sustitutos legales dieron información consentimiento [15]. Detalles adicionales se presentan en otra parte [15]. En los análisis primarios del ensayo, se utilizaron los valores reales de DAWOLS sin penalizar la muerte, pero para estos análisis asignamos un valor de 0 (o -1 en la escala ordinal) días a los no sobrevivientes. Como se utilizaron todos los datos del ensayo COVID STEROID 2, no se realizó ningún cálculo formal del tamaño de la muestra para este estudio. Los datos de los resultados del ensayo COVID STEROID 2 que utilizó un manejo diferente de los no supervivientes se presentan con estadísticas resumidas relevantes en la Fig. 1.

Distribuciones de días de vida sin soporte vital (DAWOLS) el día 28 en cada grupo de tratamiento (grupo control, 6 mg, en rojo y grupo de intervención, 12 mg, en azul) en el ensayo COVID STEROID 2 [15]. Se presenta la distribución de DAWOLS calculada de tres formas diferentes: los valores absolutos (sin penalización de muerte); después de asignar el valor 0 a los no supervivientes; y después de asignar el valor de -1 a los no supervivientes. Ejes horizontales: número de días; ejes verticales: número de pacientes. Abreviaturas: IQR: rango intercuartílico, mín./entre/máx.: porcentajes de pacientes con el valor mínimo, valores mayores que el valor mínimo y menores que el valor máximo y el valor máximo

Las consideraciones metodológicas centrales al poner en práctica DAWOLS, DAOH y resultados similares se resumen en la Fig. 2.

Diagrama de flujo que ilustra las decisiones y consideraciones necesarias al utilizar días de vida sin soporte vital y resultados similares en ensayos clínicos aleatorios. Las consideraciones relacionadas con los pasos individuales se detallan más en el texto.

En primer lugar, es fundamental la definición de los resultados, incluidas las restricciones (p. ej., debido a la duración máxima del seguimiento) y el manejo de la muerte. Lo más común es que a los pacientes fallecidos se les asigne el peor valor posible (0 días o un valor categórico peor que todos los valores reales posibles cuando se analiza como un resultado ordinal) [2], que se ha recomendado anteriormente para garantizar que la muerte se trate como el peor resultado. en los análisis [7, 16, 17], incluso para pacientes a los que se les puede retirar el soporte vital o ser dados de alta por períodos más cortos antes de morir. En algunos casos, y especialmente cuando se utilizan períodos de seguimiento más largos, se pueden preferir los valores reales (sin penalizar la muerte) [8], y el uso de estos resultados sin penalizar la muerte también es relativamente común [2].

En segundo lugar, se debe considerar la distribución de resultados esperados, incluido si se espera inflación (picos) en los valores mínimo y/o máximo. Esto puede basarse en datos de estudios previos similares y se verá afectado por la forma en que se maneje la muerte. DAWOLS y DAOH suelen tener distribuciones sesgadas con una inflación sustancial en el valor mínimo (ya que una proporción sustancial de los pacientes muere antes de dejar el soporte vital o ser dado de alta, o muere dentro del período de seguimiento si se penaliza la muerte, lo que generalmente hace que el mínimo inflación más alta) y a veces en el valor máximo (debido al truncamiento del período de seguimiento; en consecuencia, períodos de seguimiento más cortos generalmente aumentan la inflación en el valor máximo).

En tercer lugar, se debe especificar la medida del efecto (estimación) de interés primario (p. ej., diferencia de medias, diferencia en las proporciones de pacientes con los valores mínimo/máximo/todos, etc.). Lo más común es que se utilicen diferencias de medias [2], ya que ponderan los valores y las diferencias en todo el rango de distribuciones que se comparan. Sin embargo, la medida del efecto de interés primario dependerá del ensayo real y del contexto del ensayo.

En cuarto lugar, también se debe considerar la necesidad de predicciones individuales o evaluación de efectos de tratamiento heterogéneos (p. ej., análisis de subgrupos), ya que esto puede requerir ciertas restricciones para evitar predicciones más allá de la escala del resultado y puede afectar la elección del modelo. Por ejemplo, si sólo interesan los valores medios, no es necesario que los modelos puedan reproducir una distribución de valores predichos que se parezca a la distribución de resultados real.

Finalmente, se debe especificar previamente un plan de análisis, que incluya qué medidas de efecto se utilizarán y cómo se evaluará la adecuación del modelo; si se realizará algún posible análisis de sensibilidad; y qué enfoques alternativos se pueden utilizar si los datos se distribuyen de manera diferente a lo esperado, si se violan inesperadamente los supuestos clave o si el ajuste del modelo es inadecuado. Si se describen varios modelos en el plan de análisis debido al conocimiento limitado sobre la distribución de los datos de resultados, el plan debe incluir una estrategia clara para seleccionar el modelo de análisis primario.

Al comparar modelos y enfoques en este estudio, nos centramos en DAWOLS definido como el número total de días vivos sin soporte vital hasta un número máximo específico de días, posiblemente reescalado a una proporción del número máximo de días y con pacientes muertos. se le asigna el peor valor posible (0 días o una categoría peor que el valor más bajo posible cuando se modela como una variable ordinal, es decir, -1).

Nos centramos en cuatro modelos de regresión específicos, con una complejidad creciente:

Regresión lineal, que modela principalmente valores medios sin límites inferior o superior

Regresión binomial negativa con obstáculos [18], un modelo de recuento de dos partes restringido a valores no negativos, que consta de dos submodelos:

Un modelo de regresión logística que modela las probabilidades de 0 días.

Un modelo binomial negativo, un modelo de recuento sobredispersado que modela las medias para todos los pacientes con ≥ 1 día sin límite superior

Regresión beta inflada de cero a uno [19, 20], un modelo de tres partes que modela la proporción de días y que consta de tres submodelos:

Dos modelos de regresión logística que modelan las probabilidades de tener una proporción de 0 o 1, y para estos pacientes, la probabilidad de tener una proporción de 1

Un modelo de regresión beta (que utiliza una distribución beta que puede ser unimodal, en forma de U o uniforme) que modela la proporción de días para todos los pacientes con más de 0 y menos del número máximo de días.

Regresión logística acumulativa (también conocida como regresión logística de probabilidades proporcionales) [21, 22], un modelo de regresión ordinal, que modela las probabilidades acumuladas para cada categoría (cada número posible de días) restringida a predecir valores que aparecen en el conjunto de datos y con la capacidad para incluir la muerte como categoría de resultado distinta peor que todas las demás categorías

Todos estos modelos admiten tantos brazos de tratamiento y covariables como se desee y se pueden utilizar para estimar diferencias tanto relativas como absolutas (mediante el cálculo de estimaciones condicionales o marginales ajustadas para cada grupo de tratamiento), lo que permite la interpretación según la importancia clínica, lo que idealmente se hace. en la escala absoluta [23]. En la Fig. 3 se ilustra cómo los diferentes (sub)modelos manejan una distribución DAWOLS típica.

Manejo de diferentes modelos de días de vida sin soporte vital (DAWOLS) utilizando datos del ensayo COVID STEROID 2 [15]. Ejes horizontales: número o proporción de días; ejes verticales: número de pacientes. La regresión lineal modela el valor medio de la distribución. No se imponen límites; por lo tanto, pueden ocurrir predicciones fuera del espacio de valores válido en ambas direcciones (indicado por las flechas). La regresión binomial negativa de obstáculos modela la proporción de pacientes con exactamente 0 días (rojo) en un submodelo de regresión logística y los recuentos medios para todos los pacientes con ≥ 1 día (azul) utilizando un submodelo binomial negativo (truncado en cero). modelo. Por lo tanto, no son posibles predicciones inferiores al espacio de valores válido, mientras que pueden producirse predicciones superiores al valor máximo válido (indicado por la flecha). El modelo beta inflado cero-uno consta de tres submodelos y modela la proporción de DAWOLS. Dos modelos de regresión logística estiman las probabilidades de tener una proporción de 0 o 1 (0 o 100%, rojo y verde) y las probabilidades de una proporción de 1 (100%, verde) condicionada a tener 0 o 1. La regresión beta modela la proporción de DAWOLS para pacientes con > 0 y < 1 (> 0 % y < 100 %, azul) proporción de DAWOLS. El modelo combinado tiene límites inferior y superior correspondientes al espacio de parámetros válido; por tanto, no se pueden predecir proporciones < 0 o > 1. El modelo de regresión logística acumulativa modela por separado las probabilidades de todos los valores distintos en el conjunto de datos como categorías ordinales bajo el supuesto de probabilidades proporcionales (Tabla S1 en el archivo adicional 1). Por lo tanto, solo se predecirán los valores que ocurren en el conjunto de datos y los eventos clínicos específicos (p. ej., muerte) pueden incluirse como categorías separadas, por ejemplo, como una categoría peor que todos los demás valores (aquí -1, negro, con todos los demás valores visualizados). usando colores únicos), aunque esto puede complicar la predicción en la escala absoluta

En la Tabla S1 del archivo adicional 1 se resumen detalles adicionales sobre estos modelos, incluida su estructura, parámetros estimados, supuestos clave, medidas de efecto disponibles, presentación de resultados y beneficios y desafíos de cada modelo.

Utilizamos la estimación de parámetros bayesianos ajustando todos los modelos usando el software R versión 4.2.1 (R Core Team, R Foundation for Statistical Computing, Viena, Austria) y Stan [24] (cmdstanr versión 2.29.2) a través del paquete R brms [25] versión 2.18.0. Si bien las consideraciones generales serían similares para los métodos frecuentistas, las distribuciones posteriores bayesianas permiten un cálculo sencillo de todas las cantidades derivadas con estimaciones de incertidumbre apropiadas que facilitan la comparación en estos ejemplos. Para todos los análisis se utilizaron antecedentes predeterminados (planos o muy débilmente informativos) que tenían una influencia mínima en los resultados; Todos los análisis utilizaron 4 cadenas con 10.000 iteraciones totales (2.500 iteraciones de calentamiento) cada una, y la convergencia se evaluó utilizando la estadística Rhat actualizada [26] (≤ 1,01 en todos los modelos). El código para adaptarse a los modelos y los antecedentes exactos se incluye en el archivo adicional 1.

Los análisis originales del ensayo COVID STEROID 2 se ajustaron según las variables de estratificación [15]; Estos análisis no se ajustaron por simplicidad y facilidad de comparación, ya que la no colapsabilidad de algunos (sub)modelos requeriría marginación para facilitar la comparabilidad. Esto aumentaría una complejidad innecesaria en este entorno [27], pero debe considerarse si el modelo de análisis principal para un ensayo futuro se basa en una estrategia basada en la comparación de modelos (que idealmente debería estar predefinida).

Para facilitar la comparación de diferentes modelos, estimamos el número medio esperado de DAWOLS para cada paciente/grupo de tratamiento utilizando predicciones para los pacientes en cada grupo de tratamiento calculadas combinando predicciones de todas las partes del modelo binomial de obstáculos negativos, el inflado cero-uno. el modelo beta (con proporciones multiplicadas por el máximo número de días posible) y el modelo de regresión logística acumulativa (con probabilidades multiplicadas por cada número posible de días y sumadas); Todos los valores previstos se truncaron al espacio de resultados posibles cuando fue necesario (incluido el -1 asignado a los no supervivientes en el modelo de regresión logística acumulativa, que fue reemplazado por 0 y utilizado tal como está). Utilizamos estos valores para estimar las diferencias de medias (el estimador más común para estos resultados [2]) y los ratios de medias para facilitar la comparación de todos los modelos que utilizan los mismos estimandos.

Comparamos modelos utilizando errores cuadráticos medios (RMSE) y errores absolutos medianos (MAE) de las predicciones del modelo en comparación con los datos de resultados utilizados para ajustar los modelos (en el número de escala DAWOLS) y, además, calculando las diferencias entre el número medio previsto y observado de DAWOLS en cada grupo de tratamiento. Estas medidas resumidas se calcularon utilizando las distribuciones posteriores completas y se resumieron utilizando valores posteriores medianos con intervalos de credibilidad (CrI) basados ​​en percentiles del 95%. Como los modelos utilizaron diferentes transformaciones de resultados y diferentes familias de distribución, la comparación de modelos basada en criterios de información no fue posible [28].

La aptitud del modelo se evaluó en particular mediante controles predictivos posteriores gráficos [29] comparando las distribuciones de resultados predictivos posteriores muestreadas para cada grupo con las distribuciones de resultados observadas. También utilizamos verificaciones predictivas posteriores para comparar visualmente la distribución de los valores esperados (media) de cada modelo en cada grupo de tratamiento con las medias del grupo observado. Además, evaluamos visualmente el supuesto de probabilidades proporcionales del modelo de regresión logística acumulativa.

Finalmente, generamos varios ejemplos de cómo los datos brutos se pueden presentar gráficamente para proporcionar información adicional y complementar las medidas de resumen estadístico al ilustrar diferencias potenciales en toda la gama de distribuciones, inspirados en ECA anteriores [30,31,32].

Las medidas de aptitud del modelo se presentan en la Tabla 1.

Los RMSE fueron casi idénticos en todos los modelos (ligeramente superiores con respecto al modelo logístico acumulativo al predecir -1 para la peor categoría, correspondiente a la falta de supervivencia); los MAE también fueron similares. Las diferencias entre el número medio previsto y real de DAWOLS en cada grupo fueron más pequeñas para los modelos lineal, binomial con obstáculos negativos y beta inflado cero-uno y algo mayores para el modelo de regresión logística acumulativa. Si bien las magnitudes de estas diferencias pueden tener una importancia limitada, en este modelo las estimaciones de cada grupo se aproximaron más. Esto probablemente se explica porque se viola en cierta medida el supuesto de probabilidades proporcionales (Fig. S1 en el archivo adicional 1).

Las medias previstas en cada grupo, las diferencias de medias y las proporciones de medias se presentan de manera similar en la Tabla 1. Las comprobaciones predictivas posteriores se presentan para todas las combinaciones de modelo y conjunto de datos en las Figs. T2-S11 en el archivo adicional 1; La mayor complejidad del modelo generalmente condujo a distribuciones de datos generados más parecidas a los datos reales. Los valores medios previstos a partir de los modelos binomial lineal y de obstáculo negativo estaban cerca de los valores medios reales; para el modelo beta inflado de cero a uno, las estimaciones puntuales fueron ligeramente inferiores a los valores reales, y para el modelo logístico acumulativo (que tenía un odds ratio acumulado de 1,21; ICr del 95 %: 0,96 a 1,53), las predicciones en ambos grupos fueron más cercanas. entre sí que en el conjunto de datos real. Los modelos binomial lineal y de obstáculo negativo no generaron datos distribuidos de manera similar al conjunto de datos del ensayo COVID STEROID 2, que tuvo una inflación sustancial tanto a los 0 como a los 28 días. Los modelos de regresión logística acumulativa y beta inflados de cero a uno replicaron generativamente los datos del ensayo relativamente bien. Todos los modelos predijeron bien los valores medios en cada grupo, aunque el modelo logístico acumulativo sobrepredijo ligeramente los valores medios en el grupo de control y subpredijo los valores medios en el grupo de intervención, acercando las medias de los grupos entre sí.

En la Fig. 4 se presentan ejemplos de cómo se pueden visualizar los datos sin procesar.

Visualizaciones de ejemplo que ilustran cómo la presentación visual de los días de vida sin soporte vital o datos de resultados similares pueden ayudar a la interpretación, utilizando los días de vida sin soporte vital después de 28 días del ensayo COVID STEROID 2 [15]. Subgráfico superior izquierdo: porcentaje acumulado de pacientes (eje vertical) con menos o tantos días de vida sin soporte vital como se enumeran en el eje horizontal en cada grupo, después de asignar -1 día a los no sobrevivientes. Este subgráfico muestra que los pacientes del grupo de control tuvieron menos días de vida sin soporte vital en todo el rango de valores. Subtrama superior derecha: “mapa de calor” que visualiza la proporción de pacientes (eje horizontal) con cada valor en cada grupo después de asignar 0 días a los que no sobrevivieron; esta figura es similar a un gráfico de barras apiladas invertidas, que muestra las distribuciones completas y cada valor único tiene su propio color en un degradado de rojo a azul (con colores correspondientes al número de días ilustrados en la leyenda debajo del gráfico). De manera similar al primer subgráfico, este subgráfico muestra que, en todo el rango de valores, los pacientes del grupo de control tuvieron menos días de vida sin soporte vital. Subgráficos inferiores: distribuciones de pacientes en cada estado posible (ejes verticales: vivos y en casa; vivos y en el hospital; vivos, en el hospital y con soporte vital; muertos) cada día después de la aleatorización (ejes horizontales) por separado en los dos tratamientos grupos. Esta subtrama muestra detalles adicionales en comparación con los dos primeros: la mortalidad fue mayor en el grupo de control con más muertes tempranas, y los sobrevivientes estuvieron con soporte vital por más tiempo en comparación con el grupo de intervención.

Hemos proporcionado una descripción general de las consideraciones metodológicas necesarias y una discusión de cuatro modelos de regresión diferentes para evaluar resultados sesgados y distribuidos no trivialmente, como DAWOLS, y comparamos estos modelos con datos reales del ensayo COVID STEROID 2 [15]. Hemos descrito los modelos, incluidos sus supuestos clave, estructuras, requisitos de datos, medidas de efecto disponibles y aspectos relacionados con la presentación de resultados (Tabla S1 en el archivo adicional 1). No existe un mejor modelo universal y todos los modelos tienen ventajas y desventajas. Si bien los modelos más simples no se ajustan a los datos lo suficientemente bien como para imitar los datos de entrada, estimaron adecuadamente las medias grupales, son más simples de interpretar y más fáciles de usar en un contexto bayesiano con antecedentes informativos. Por el contrario, los modelos más complejos proporcionaron mejores ajustes a los datos y generaron mejores datos nuevos y similares, aunque ninguno fue perfecto. Los modelos más complejos pueden describir componentes separados del resultado (es decir, la probabilidad de tener 0 o más DAWOLS), que pueden ser relevantes en algunos entornos. Sin embargo, esto conlleva una mayor complejidad, mayor incertidumbre, mayor dificultad relacionada con el uso de antecedentes significativos y, en algunos casos, errores algo mayores para los valores medios estimados.

La regresión lineal es fácil de interpretar, fácil de utilizar y puede usarse si no se necesitan estimaciones separadas para recuentos específicos, como valores mínimos y máximos. Si bien el supuesto de residuos normalmente distribuidos (Tabla S1 en el archivo adicional 1) generalmente se viola cuando se modelan resultados como DAWOLS, las medias y las métricas de incertidumbre (intervalos de confianza/creíbles) pueden estimarse adecuadamente para muestras más grandes, debido al teorema del límite central. [33, 34] en el entorno frecuentista, si se utilizan distribuciones posteriores bayesianas o si se utiliza bootstrapping [35] para estimar errores estándar robustos. Por lo tanto, la regresión lineal a menudo funciona bien incluso con grandes desviaciones de la normalidad [36] y, en la práctica, también a menudo para datos de probabilidad y proporción [37]. Como alternativa, se puede utilizar la regresión cuantil [38, 39] para estimar las medianas (ajustadas). Si bien la regresión cuantil no tiene los mismos supuestos distributivos que la regresión lineal, es computacionalmente más compleja y requiere relativamente más datos para estimar adecuadamente la incertidumbre y, por lo tanto, puede no funcionar tan bien en muestras más pequeñas [39].

Los modelos de varias partes, incluidos los modelos binomial con obstáculos negativos y beta inflado de cero a uno, pueden replicar mejor los datos de manera generativa y proporcionar estimaciones combinadas y separadas para cada submodelo. Esto puede ser importante si un tratamiento tiene efectos opuestos, por ejemplo, sobre la mortalidad y la duración del soporte de órganos en supervivientes/no supervivientes, lo que lleva a diferencias opuestas en las probabilidades de 0 días y el número medio de días en todos los demás pacientes. Estos efectos opuestos pueden dificultar la interpretación de la estimación combinada y disminuir el poder [17]; sin embargo, esto también se puede evaluar analizando la mortalidad por separado, como se hace y recomienda habitualmente [2]. La regresión beta inflada cero-uno puede ser teóricamente preferible a los modelos binomiales con obstáculos negativos si se espera cierta inflación en el valor máximo; sin embargo, es más sencillo trabajar con modelos binomiales de obstáculos negativos y se estima que el grupo tiene mejores intenciones en estos ejemplos. En consecuencia, incluso si se espera cierta inflación en el valor máximo, un modelo de barrera puede ser una opción apropiada si el interés principal gira en torno a modelar la proporción de valores de 0 y > 0, y los modelos de barrera también pueden ofrecer mayor precisión en comparación con los de tres niveles. modelos de piezas debido al uso de un submodelo menos. Alternativamente, se pueden elegir duraciones de seguimiento más largas para limitar la inflación al valor máximo. Modelos similares que no se tratan aquí incluyen modelos de barrera de Poisson (los modelos de Poisson son menos flexibles que los modelos binomiales negativos, lo que puede conducir a ajustes inferiores [40]), modelos de barrera de registro normal adecuados para modelar continuos no negativos (sin recuento) datos y modelos binomiales/Poisson negativos inflados en cero (similares a los modelos de obstáculos, pero el modelo 0 proviene de dos procesos separados y, por lo tanto, complica la interpretación). Finalmente, los modelos beta-binomiales (un modelo binomial sobredispersado) también pueden considerarse para resultados de recuento con valores máximos [40,41,42]. Este modelo puede proporcionar ajustes como la regresión beta inflada cero-uno con mayor precisión (ya que no consta de múltiples submodelos), pero sin la capacidad de estimar por separado valores mínimos y máximos. Como alternativa, recientemente se ha propuesto un modelo de regresión beta ordinal que también puede considerarse [43].

El modelo de regresión logística acumulativa evaluado tiene los menores supuestos distributivos y puede ajustarse bien a los datos en general. Sin embargo, el odds ratio ordinal es algo difícil de interpretar, ya que no está en una escala absoluta o clínicamente interpretable. Por lo tanto, es difícil definir una diferencia clínicamente relevante, a menos que los valores medios se estimen combinando las probabilidades de todos los recuentos de los datos. El supuesto central de este modelo (es decir, que las probabilidades son proporcionales) puede no ser válido y, desde una perspectiva clínica, los efectos del tratamiento pueden ser diferentes, al menos en magnitud, sobre la mortalidad y el número de días con vida y sin soporte vital en los supervivientes. . Por lo tanto, si bien las violaciones del supuesto de probabilidades proporcionales no invalidan necesariamente el modelo (Tabla S1 en el archivo adicional 1) [44], pueden afectar los resultados, especialmente si se calculan medias u otras medidas de efecto absoluto. En tales situaciones, el uso de modelos de probabilidades proporcionales puede dar lugar a medias grupales subestimadas o sobreestimadas (y, en consecuencia, estimaciones incorrectas de la diferencia de medias), como se ve en estos análisis. Es de destacar que el supuesto de probabilidades proporcionales puede relajarse utilizando el modelo de probabilidades proporcionales parciales (restringido) [45], aunque esto aumenta aún más la complejidad tanto del modelado como de la interpretación.

Además del modelo estadístico general utilizado, se recomienda una presentación gráfica detallada de los datos brutos generales y diarios y la presentación de las probabilidades de los valores mínimo/máximo y de la mortalidad general para el mismo período de seguimiento para facilitar la interpretación y garantizar que las direcciones opuestas Los efectos sobre la mortalidad y el número de días en los supervivientes no están presentes, ya que la estimación combinada puede no ser clínicamente significativa si este es el caso [17]. Hay diferentes opciones de visualización disponibles; Los métodos que visualizan las distribuciones de DAWOLS (por ejemplo, los dos subgráficos superiores en la Fig. 4) son relativamente fáciles de interpretar y proporcionan rápidamente una descripción general y una impresión sobre si están presentes diferentes efectos direccionales. Se pueden transmitir más detalles utilizando gráficos más complejos (p. ej., el subgráfico inferior de la Fig. 4 que ilustra las proporciones de pacientes en diferentes estados cada día); sin embargo, la complejidad adicional requiere un mayor escrutinio para interpretarla completamente.

Este estudio viene con varias fortalezas. Primero, hemos proporcionado una descripción general (Fig. 2) de las consideraciones y decisiones metodológicas centrales, incluidos los aspectos técnicos, teóricos, prácticos e interpretativos de cada modelo. Esto es importante en la práctica, ya que la interpretabilidad puede ser una razón válida para elegir un modelo sobre otro, especialmente si no se necesitan predicciones individuales. En segundo lugar, utilizamos métodos bayesianos y comprobaciones predictivas posteriores gráficas para proporcionar una interpretación visual e intuitiva de qué tan bien se ajustan los modelos a las distribuciones complejas y permiten calcular fácilmente las estimaciones de efectos combinados derivados (incluida la incertidumbre) para modelos de varias partes. Si bien estos análisis se realizaron en un contexto bayesiano, la mayoría de las consideraciones analizadas en este manuscrito se aplican igualmente al entorno frecuentista.

El estudio también tiene limitaciones. Primero, solo comparamos modelos en un único conjunto de datos; Por lo tanto, hemos proporcionado un ejemplo, pero el rendimiento relativo del modelo y la bondad de ajuste en otros conjuntos de datos pueden diferir algo. Comparar el rendimiento del modelo en múltiples conjuntos de datos reales sería valioso en el futuro y probablemente sea preferible a la comparación de modelos basada en simulación, ya que la complejidad de las distribuciones de DAWOLS y DAOH es un desafío y los resultados probablemente dependerán sustancialmente del modelo de generación de datos utilizado. en este tipo de simulaciones. En segundo lugar, consideramos un número limitado de modelos y sólo nos centramos en modelos de regresión, sin considerar pruebas no paramétricas debido a las limitaciones descritas en los antecedentes. Se han utilizado modelos de tiempo transcurrido hasta el evento/supervivencia en algunos ECA que emplean variantes de DAWOLS (p. ej., ECA centrados en la ventilación mecánica en los que todos los pacientes son ventilados al inicio del estudio [46]), pero estos métodos no se han cubierto aquí, ya que son a menudo no es adecuado, por ejemplo, cuando no todos los pacientes comienzan a recibir soporte vital o cuando un número sustancial de pacientes recibe o retira soporte vital en múltiples momentos durante el ingreso, o cuando el reingreso hospitalario después del alta inicial es común o relevante. Se podrían considerar modelos más complejos, como los procesos gaussianos y los estimadores de densidad del kernel, que pueden proporcionar mejores ajustes a los datos, y modelos longitudinales de Markov/transición de estado, todos los cuales utilizan toda la información diaria disponible sin colapsar los resultados en un solo número de días. . Es importante destacar que todos los modelos considerados están bien documentados, son relativamente fáciles de usar e interpretar y se implementan en paquetes de software estables y bien documentados [25]. Finalmente, no hemos discutido en detalle los beneficios y desventajas generales de DAWOLS o tipos similares de resultados y sus diferentes definiciones; esto se ha hecho en otros lugares [2, 8, 17, 46] y está más allá del alcance del presente manuscrito.

Dado que todos los modelos utilizados para analizar DAWOLS y resultados de recuento similares tienen ventajas y desventajas potenciales, es fundamental preespecificar un plan de análisis estadístico basado en consideraciones cuidadosas de las distribuciones de datos esperadas, las medidas de efecto de interés clínicamente relevantes y la importante ventajas y desventajas del modelo elegido. Como se ilustró anteriormente, elegir diferentes distribuciones puede afectar los resultados y su interpretación [40]. Por lo tanto, el enfoque debe especificarse previamente e idealmente incluir un plan primario y un plan para evaluar los supuestos y la idoneidad del modelo con enfoques alternativos que se utilizarán si el primario resulta inapropiado [34, 40]. Además, se pueden considerar análisis de sensibilidad utilizando diferentes enfoques para evaluar la influencia de la elección del modelo. Finalmente, recomendamos encarecidamente que se presenten y consideren datos de resultados detallados (gráficamente y/o como componentes separados) para facilitar la interpretación y evitar conclusiones engañosas si los efectos opuestos en diferentes componentes se anulan total o parcialmente [17]. La presentación de datos de mortalidad separados en el mismo momento de seguimiento es especialmente importante [2].

En conclusión, hemos discutido importantes consideraciones metodológicas al analizar DAWOLS y resultados de recuento similares. Hemos discutido y evaluado varios modelos de regresión que son extensibles y adecuados para ECA tanto simples como complejos, permiten estimar los efectos del tratamiento independientemente del número de brazos de tratamiento y permiten el ajuste de varias covariables. Todos los modelos analizados tienen ventajas y desventajas y, si bien no se recomienda ningún modelo a nivel mundial, este manuscrito debería ayudar a los investigadores clínicos, estadísticos y otros investigadores a tomar una decisión informada.

Los datos de los participantes individuales completamente anonimizados del ensayo COVID STEROID 2 se compartirán después de la aprobación del Comité de Gestión del ensayo después de una solicitud razonable al Comité de Gestión del ensayo. El código de análisis para este proyecto se puede obtener solicitándolo al autor correspondiente.

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Descargar referencias

Los autores desean agradecer a todos los involucrados en el ensayo COVID STEROID 2 [15].

Financiamiento de acceso abierto proporcionado por la Biblioteca Real, Biblioteca de la Universidad de Copenhague. Este proyecto se llevó a cabo como parte del programa de investigación Intensive Care Platform Trial (INCEPT) (www.incept.dk), cuyo objetivo es establecer un ensayo de plataforma adaptativa realizado en una amplia población de Adulto con enfermedad aguda admitido en UCI participantes. El programa INCEPT ha recibido financiación de Sygeforsikringen “danmark”, Grosserer Jakob Ehrenreich og Hustru Grete Ehrenreichs Fond y Dagmar Marshalls Fond. El ensayo COVID STEROID 2 fue financiado por la Fundación Novo Nordisk y apoyado por el Consejo de Investigación de Rigshospitalet. El Ministerio de Salud está financiado por los Institutos Nacionales de Salud de los Estados Unidos y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre (número de subvención R01-HL168202).

Ninguno de los financiadores tuvo influencia alguna en ningún aspecto de este estudio.

Departamento de Cuidados Intensivos 4131, Hospital Universitario de Copenhague – Rigshospitalet, DK-2100, Copenhague, Dinamarca

Anders Granholm, Benjamin Skov Kaas-Hansen, Marie Warrer Munch, Anders Perner y Morten Hylander Møller

Sección de Bioestadística, Departamento de Salud Pública, Universidad de Copenhague, Copenhague, Dinamarca

Benjamin Skov Kaas-Hansen, Theis Lange y Aksel Karl Georg Jensen

Laboratorio de Métodos y Resultados de Ensayos Clínicos, Centro de Investigación de Enfermedades Paliativas y Avanzadas, Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, EE. UU.

Michael O. Harhay

Departamento de Bioestadística, Epidemiología e Informática, Facultad de Medicina Perelman de la Universidad de Pensilvania, Filadelfia, EE. UU.

Michael O. Harhay

Instituto de Investigaciones HCor, São Paulo, Brasil

Fernando G. Zampieri

Departamento de Medicina de Cuidados Críticos, Facultad de Medicina y Odontología, Universidad de Alberta, Alberta, Canadá

Fernando G. Zampieri

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Conceptualización: AG, BSKH, MHM, AKGJ. Curación de datos: AG, MWM. Análisis formal: AG. Adquisición de financiación: AG, TL, MWM, AP, MHM. Investigación: AG, TL, MWM, AP, MHM. Metodología: AG, BSKH, MHM, AKGJ. Supervisión: MHM, AKGJ. Visualización: AG. Redacción – borrador original: AG. Escritura – revisión y edición: todos los autores.

No aplica.

Correspondencia a Anders Granholm.

El ensayo COVID STEROID 2 fue aprobado por los Comités de Ética en Investigación Sanitaria de la Región Capital de Dinamarca (H-20051056) y todas las autoridades nacionales/locales pertinentes adicionales, realizado de conformidad con la Declaración de Helsinki, y todos los pacientes o sus sustitutos legales. dio consentimiento informado. Detalles adicionales sobre las aprobaciones y el procedimiento de consentimiento informado están disponibles en la publicación principal del ensayo [15].

No aplica.

El Departamento de Cuidados Intensivos del Hospital Universitario de Copenhague – Rigshospitalet recibió financiación para otros proyectos de investigación de la Fundación Novo Nordisk, Pfizer y Fresenius Kabi, y realizó investigaciones por contrato para AM-Pharma.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

En el archivo adicional 1.pdf se puede encontrar una tabla que resume los modelos considerados y gráficos adicionales, incluida la evaluación del supuesto de probabilidades proporcionales para el modelo logístico acumulativo y las comprobaciones predictivas posteriores para todos los modelos.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/. La exención de dedicación de dominio público de Creative Commons (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) se aplica a los datos disponibles en este artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito a los datos.

Reimpresiones y permisos

Granholm, A., Kaas-Hansen, BS, Lange, T. et al. Uso de días de vida sin soporte vital y resultados de recuento similares en ensayos clínicos aleatorios: una descripción general y comparación de opciones metodológicas y métodos de análisis. Método BMC Med Res 23, 139 (2023). https://doi.org/10.1186/s12874-023-01963-z

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Recibido: 15 de febrero de 2023

Aceptado: 03 de junio de 2023

Publicado: 14 de junio de 2023

DOI: https://doi.org/10.1186/s12874-023-01963-z

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