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Nature Medicine (2023)Cite este artículo 11 Detalles de Altmetric Metrics Se ha sugerido que la medición de la natriuresis es un biomarcador confiable y de fácil obtención para evaluar la respuesta al diurético.

Medicina de la naturaleza (2023)Citar este artículo

11 altmétrico

Detalles de métricas

Se ha sugerido que la medición de la natriuresis es un biomarcador fiable y fácilmente obtenible para evaluar la respuesta al tratamiento diurético en pacientes con insuficiencia cardíaca aguda (ICA). En este caso, para evaluar si la terapia diurética guiada por natriuresis en pacientes con ICA mejora la natriuresis y los resultados clínicos, llevamos a cabo el ensayo pragmático y abierto Pragmatic Urinary Sodium-based algoritHm in Acute Heart Failure, en el que participaron 310 pacientes (45% mujeres) con La ICA que requirió tratamiento con diuréticos de asa intravenosos se asignó aleatoriamente a terapia guiada por natriuresis o tratamiento estándar (SOC). En el grupo guiado por natriuresis, la natriuresis se determinó en momentos determinados, lo que provocó la intensificación del tratamiento si los niveles puntuales de sodio en orina eran <70 mmol l-1. Los criterios de valoración primarios duales fueron la excreción urinaria de sodio en 24 h y un criterio de valoración combinado del tiempo hasta la mortalidad por todas las causas o la rehospitalización por insuficiencia cardíaca adjudicada a los 180 días. Se cumplió el primer criterio de valoración principal, ya que la natriuresis en los brazos guiados por natriuresis y SOC fue de 409 ± 178 mmol versus 345 ± 202 mmol, respectivamente (P = 0,0061). Sin embargo, no hubo diferencias significativas entre los dos brazos para el criterio de valoración combinado de tiempo hasta la mortalidad por todas las causas o la primera rehospitalización por insuficiencia cardíaca, que se produjo en 46 (31%) y 50 (31%) de los pacientes en los estudios guiados por natriuresis y Brazos SOC, respectivamente (índice de riesgo 0,92 [intervalo de confianza del 95%: 0,62–1,38], P = 0,6980). Estos hallazgos sugieren que la terapia guiada por natriuresis podría ser un primer paso hacia el tratamiento personalizado de la ICA. Registro en ClinicalTrials.gov: NCT04606927.

La insuficiencia cardíaca aguda (ICA) es una de las principales causas de hospitalización en el mundo y está asociada a una elevada morbilidad y mortalidad1,2. El principal objetivo del tratamiento en pacientes que presentan ICA es alcanzar la euvolemia mediante el uso de terapias descongestivas, principalmente diuréticos de asa3. Sin embargo, existe una gran variación en cómo se maneja la monitorización de la respuesta diurética después del ingreso. A menudo se utilizan medidas sustitutas de la respuesta diurética, como la pérdida de peso, que se ha demostrado que son insensibles, a menudo inexactas y se afectan lentamente4,5,6. Además, un gran número de pacientes con ICA muestran una respuesta diurética insuficiente incluso poco después del inicio del tratamiento con diuréticos de asa, lo que se asocia con congestión residual y un mayor riesgo de mortalidad y rehospitalización por insuficiencia cardíaca (IC)5,6,7. Dado el modo de acción de los diuréticos de asa, la evaluación de la natriuresis no sólo podría ser un marcador sensible para evaluar la respuesta, sino también un posible objetivo de tratamiento para guiar la terapia descongestiva. Varios estudios observacionales han demostrado que una natriuresis insuficiente después de la administración de diuréticos de asa se asocia con una respuesta diurética deficiente y un mayor riesgo de mortalidad por todas las causas y de rehospitalización por IC8,9,10. Además, se ha demostrado que una mayor excreción de sodio y un balance neto negativo de sodio se asocian con mejores resultados clínicos, mientras que el balance neto negativo de líquidos no lo fue9. Hasta ahora, datos limitados y no aleatorios sugieren que el uso de la natriuresis como marcador para guiar la terapia descongestiva en pacientes con ICA podría ser útil para mejorar la respuesta diurética (La descongestión guiada por natriuresis protocolizada mejora la respuesta diurética: el estudio multicéntrico ENACT-HF. Dauw, J. et al., presentado)11. A pesar de esto, las directrices actuales sobre IC de la Sociedad Europea de Cardiología (ESC) ya sugieren la evaluación temprana y repetida del sodio urinario puntual en pacientes ingresados con ICA para guiar el tratamiento diurético3. Por lo tanto, se necesitan datos de ensayos que respalden estas recomendaciones y proporcionen evidencia aleatoria sobre el uso de un marcador confiable, fácilmente obtenible, económico, fácilmente disponible e implementable para evaluar la respuesta y guiar el tratamiento en pacientes con ICA. En este artículo, el ensayo clínico aleatorizado Pragmatic Urinary Sodium-based algoritHm in Acute Heart Failure (PUSH-AHF) investigó la eficacia del tratamiento diurético guiado por natriuresis sobre la natriuresis y los resultados clínicos en pacientes con ICA.

Entre el 11 de febrero de 2021 y el 17 de noviembre de 2022, asignamos aleatoriamente a 310 pacientes a la terapia guiada por natriuresis (n = 150 (48,4%)) o al grupo control (n = 160 (51,6%)) (Fig. 1). El último paciente completó el seguimiento el 9 de mayo de 2023. Todos los pacientes dieron su consentimiento informado después de la inscripción en el ensayo con consentimiento diferido. La mediana de edad fue 74 años [rango intercuartil 65-82 años] y el 45% (n = 138) de los pacientes eran mujeres. Los grupos fueron similares en términos de características iniciales (Tabla 1). Los pacientes de ambos grupos tenían signos clínicamente importantes de congestión y una mediana de péptido natriurético prosangre N-terminal (NT-proBNP) de 4.710 [2.553–8.750] ng l-1.

Diagrama de flujo del paciente. Creado con BioRender.com.

La mediana de la dosis total diaria de diurético de asa intravenoso al inicio del tratamiento fue de 4 [2–8] mg de bumetanida en el grupo guiado por natriuresis en comparación con 4 [2–8] mg de bumetanida en el grupo de atención estándar (SOC) ( P = 0,8082). La dosis total acumulada de diurético intrahospitalario administrada fue mayor en el grupo guiado por natriuresis (26 [15,5–44] mg de bumetanida) en comparación con el grupo SOC (15 [8,5–32] mg de bumetanida), P <0,0001). En el grupo guiado por natriuresis, en 128/150 pacientes individuales (85%) se intensificó el tratamiento diurético según el protocolo (Datos ampliados, figura 1) en cualquier momento durante las primeras 36 h (figura 2). Datos ampliados La Tabla 1 muestra el número de pacientes que requirieron intensificación del tratamiento en los diferentes momentos y el número de pacientes con una respuesta natriurética insuficiente en estos momentos. En los pacientes que requirieron intensificación del tratamiento, la insuficiencia de sodio urinario puntual fue la razón para intensificar el tratamiento en el 100% (n = 28) de los pacientes en t = 2, en el 80% (n = 39) de los pacientes en t = 6, en el 63% ( n = 47) de los pacientes en t = 12, en el 72% (n = 34) de los pacientes en t = 18 y en el 90% (n = 45) de los pacientes en t = 36 (Tabla de datos ampliados 1). La respuesta fue con mayor frecuencia insuficiente 12 h después del inicio de la terapia con diuréticos de asa intravenosos (en t = 12), donde el 58% de los pacientes en el grupo guiado por natriuresis tuvieron una respuesta insuficiente.

Esquema del protocolo de tratamiento que muestra que los diuréticos de asa se administraron dos veces al día (en negro), a intervalos de 12 h. En los momentos en los que se evaluó la natriuresis y la diuresis, en el caso de una respuesta insuficiente determinada por los puntos de corte predeterminados (recuadro 1), el tratamiento se intensificó de acuerdo con el algoritmo de tratamiento (recuadro 2). El primer paso fue la administración de una dosis adicional de diuréticos de asa (el doble de la dosis anterior hasta un máximo de 5 mg de bumetanida). Si se administraba una dosis adicional aumentada de diurético de asa, la dosis de mantenimiento (la dosis de diurético de asa administrada dos veces al día) se aumentaba aún más hasta un nivel que duplicaba la dosis anterior, hasta un máximo de 5 mg de bumetanida. Si la respuesta seguía siendo insuficiente a pesar de dos dosis máximas consecutivas de diurético de asa, se iniciaba el tratamiento con diuréticos combinados. La primera elección para el tratamiento diurético combinado fue la adición de hidroclorotiazida; sin embargo, si un paciente, por ejemplo, ya usaba una terapia diurética combinada con hidroclorotiazida antes del ingreso o la respuesta seguía siendo insuficiente después de la adición de hidroclorotiazida, se agregaba acetazolamida o un iSGLT2. T se refiere al tiempo en horas desde el inicio del tratamiento con diuréticos de asa. DE, departamento de urgencias; LD, diurético de asa. Creado con BioRender.com.

Se administró un total acumulado de 228 bolos adicionales de diuréticos de asa en 123/150 pacientes en el grupo guiado por natriuresis en todos los momentos combinados en las primeras 24 h. En 32/150 pacientes (21%) en el grupo guiado por natriuresis se añadió un segundo diurético (hidroclorotiazida en 31 pacientes; acetazolamida en 3 pacientes). Dos de estos pacientes recibieron triple bloqueo de nefronas con la adición de hidroclorotiazida y acetazolamida. En un paciente del grupo guiado por natriuresis, se añadió un inhibidor del cotransportador 2 de glucosa y sodio (SGLT2i) según el protocolo. Ningún paciente requirió ultrafiltración en las primeras 24 h de la hospitalización índice. En las primeras 24 h, la dosis total de diurético de asa administrada en el grupo guiado por natriuresis fue de 12 [7–19] mg de bumetanida versus 6 [3–12] mg de bumetanida en el grupo SOC (P <0,0001).

A las 36 h, 43 pacientes recibieron un bolo adicional de diurético de asa, en 6 pacientes se añadió un segundo diurético (hidroclorotiazida en 5 pacientes y acetazolamida en 1 paciente) y en 1 paciente se añadió un iSGLT2 por protocolo. Es de destacar que sólo 4/50 pacientes fueron elegibles para la intensificación del tratamiento a las 36 h por primera vez. En las primeras 36 h, la dosis total de diurético de asa administrada en el grupo guiado por natriuresis fue de 16 [10–24] mg de bumetanida versus 8 [5–14] mg de bumetanida en el grupo SOC (P <0,0001).

La mediana de los valores puntuales de sodio en orina en el grupo guiado por natriuresis durante las primeras 36 h se muestra en la Figura 2 de Datos ampliados. La mediana de los valores puntuales de sodio en orina al inicio y a las 2 h no difirió entre los grupos de aleatorización (Tabla 1 de datos ampliados) .

La natriuresis total media de 24 h fue de 409 ± 178 mmol en el grupo guiado por natriuresis en comparación con 345 ± 202 mmol en el grupo SOC (Tabla 2 y Fig. 3a) (P = 0,0061). La diferencia estimada en la natriuresis total media de 24 h fue de 63 (intervalo de confianza (IC) del 95%: 18-109) mmol a favor de la terapia guiada por natriuresis. El efecto de la terapia guiada por natriuresis sobre la natriuresis de 24 h fue consistente en todos los subgrupos preespecificados (Datos ampliados, figura 3).

a, Natriuresis a las 24 y 48 h del inicio del tratamiento con diuréticos de asa (LD). Media ± IC 95%. Prueba t de Student. b, Gráfico de Kaplan-Meier para el criterio de valoración principal combinado de mortalidad por todas las causas y rehospitalización por insuficiencia cardíaca a los 180 días. Regresión de Cox. c, Diuresis a las 24 y 48 h del inicio del tratamiento con LD. Media ± IC 95%. Prueba t de Student.

La mortalidad por todas las causas o la rehospitalización por IC a los 180 días se produjo en 46 de 150 pacientes (31%) en el grupo guiado por natriuresis, y en 50 de 159 pacientes (31%) en el grupo SOC (cociente de riesgo (HR) 0,92 [95 % IC 0,62–1,38], P = 0,6980) (Tabla 2 y Fig. 3b). El efecto de la terapia guiada por natriuresis sobre la mortalidad por todas las causas o la hospitalización por IC a los 180 días fue consistente en la mayoría de los subgrupos preespecificados (Datos ampliados, figura 4).

Se produjo una desviación importante del protocolo en 40 de 310 (14,2%) de todos los pacientes inscritos (28 (18,7%) en el grupo guiado por natriuresis y 16 (10,0%) en el grupo SOC). El análisis por protocolo arrojó resultados similares (Tabla de datos ampliados 2).

En el grupo guiado por natriuresis, la natriuresis media de 48 h fue de 653 ± 249 mmol en comparación con 575 ± 290 mmol en el grupo SOC (Fig. 3a). La diferencia estimada en la natriuresis total durante 48 h fue de 78 (IC 95%: 10-145) mmol a favor de la terapia guiada por natriuresis (P = 0,0241). En el grupo guiado por natriuresis, la diuresis media de 24 h fue de 3900 [3200–4945] ml en comparación con 3330 [2510–4500] ml en el grupo SOC (Tabla 2, P = 0,0053). La diuresis de cuarenta y ocho horas también fue significativamente mayor en el grupo de terapia guiada por natriuresis en comparación con el SOC (Tabla 2 y Fig. 3c). La duración de la hospitalización índice fue de 6 [5 a 9] días en el grupo guiado por natriuresis, en comparación con 7 [5 a 10] días en el grupo SOC (P = 0,8904). La incidencia de hospitalizaciones y muertes por IC, así como el número total de hospitalizaciones por IC por paciente, no fue diferente entre los grupos de tratamiento aleatorizados en el grupo guiado por natriuresis versus el grupo SOC (Tabla 2). Tampoco hubo diferencias en la mortalidad por todas las causas o las rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca cuando se analizaron como criterios de valoración separados (Tabla 2 y Datos ampliados, Figuras 5 y 6). El cambio porcentual en NT-proBNP desde el inicio hasta las 24 y 48 h no fue diferente entre los grupos de tratamiento aleatorios.

Se evaluaron los parámetros de seguridad durante la hospitalización índice en todos los pacientes que se sometieron a aleatorización (Tabla 3). Los eventos de seguridad renal predefinidos (duplicación de la creatinina sérica a las 24 y 48 h) fueron escasos y no difirieron entre los grupos de aleatorización (0% en el grupo guiado por natriuresis versus 1% en el grupo SOC). Además, no se encontraron diferencias en la incidencia de un verdadero empeoramiento de la función renal (1% en el grupo de natriuresis versus 1% en el grupo SOC). Se produjo un empeoramiento de la IC en 9 (6%) pacientes del grupo guiado por natriuresis en comparación con 15 (9%) pacientes del grupo SOC. La incidencia de eventos adversos (graves) durante los 180 días de seguimiento fue similar en los dos grupos de aleatorización (Tabla 3).

La diferencia en natriuresis y diuresis a favor del grupo guiado por natriuresis no se mantuvo hasta las 72 h (Tabla 3 y Datos ampliados, Figuras 7 y 8). Se obtuvo una mayor pérdida neta de líquidos en el grupo guiado por natriuresis versus el grupo SOC a las 24 h; sin embargo, esto dejó de ser significativo en los momentos posteriores. No hubo diferencias en la pérdida de peso o el cambio porcentual desde el inicio hasta las 72 h entre los grupos de tratamiento aleatorios. Hubo numéricamente más hipopotasemia (definida como K < 3,5 mmol l-1) en el grupo guiado por natriuresis (23%) en comparación con el grupo SOC (15%) (P = 0,0849).

En PUSH-AHF, el tratamiento diurético guiado por natriuresis en pacientes con ICA mejoró significativamente la natriuresis y la diuresis hasta 48 h sin afectar la mortalidad por todas las causas y/o la hospitalización por IC a los 180 días. Hay varios otros hallazgos clave que merecen consideración al interpretar estos resultados. En primer lugar, en el grupo de tratamiento guiado por natriuresis, se produjo una intensificación del tratamiento diurético en la mayoría de los pacientes, lo que dio lugar a la administración de dosis sustancialmente más altas de diuréticos de asa. En segundo lugar, el algoritmo de tratamiento con diuréticos urinarios a base de sodio fue seguro y no provocó alteraciones renales o electrolíticas a pesar de que se utilizaron dosis acumulativas de diuréticos de asa mucho más altas. En tercer lugar, el efecto de la terapia guiada por natriuresis sobre la natriuresis de 24 h fue consistente en un amplio espectro de pacientes, lo que refleja una población contemporánea con ICA que llega a todos los interesados. Los resultados de PUSH-AHF proporcionan la primera evidencia aleatoria que respalda el uso de la terapia guiada por natriuresis para mejorar la natriuresis en pacientes con ICA.

En las últimas décadas, el tratamiento diurético de la ICA se ha basado en gran medida en la opinión de expertos y en prácticas locales que utilizan medidas de respuesta sustitutas generalmente poco fiables. Por lo tanto, incluso hoy en día, existe una gran variación en los enfoques descongestivos y el uso de terapia diurética entre centros y países. Esta observación es aún más importante en la perspectiva de datos relativamente recientes que muestran que la respuesta alterada a los diuréticos es común en pacientes con ICA y se asocia con congestión persistente y malos resultados clínicos, incluidas altas tasas de rehospitalización por IC5,6,7. Existe una necesidad clínica urgente de un marcador pragmático y práctico para evaluar la respuesta y guiar el tratamiento diurético para mejorar la descongestión y los resultados clínicos posteriores12.

Para reducir la congestión, se administran diuréticos de asa que inhiben el cotransportador de cloruro de sodio y potasio en el asa ascendente de Henle, lo que produce una natriuresis potente y una diuresis posterior4,6. La IC es un estado ávido de sodio, lo que significa que se activa la activación neurohormonal compensatoria y la adaptación renal para retener la mayor cantidad de sodio (y con él agua) posible13. Por lo tanto, se podría argumentar que un balance neto de sodio negativo en pacientes que presentan congestión podría ser incluso un objetivo de tratamiento más importante. Aunque una mayor natriuresis y un saldo negativo neto se han asociado con mejores resultados, la pregunta sigue siendo si la búsqueda activa de una mayor natriuresis se asocia con mejores resultados. El sodio urinario tiene el potencial no sólo de servir como marcador de diagnóstico de la respuesta diurética, sino que también puede servir como guía para el tratamiento diurético. Además, es económico, confiable y fácilmente disponible mediante evaluaciones de laboratorio de rutina. Debido a este perfil de biomarcadores favorable, en las directrices más recientes de la ESC HF ya se ha incorporado un enfoque diurético combinado guiado por natriuresis y diuresis3. Sin embargo, hasta el momento se disponía de datos limitados que respaldaran este enfoque.

A partir de la observación de que la evaluación temprana del sodio urinario puntual dentro de 1 a 2 h después del inicio del tratamiento con diuréticos de asa intravenosos demostró ser un marcador preciso de la respuesta natriurética posterior a las 6 h, se desarrolló una ecuación de predicción de la respuesta natriurética (NRPE)11. En un estudio prospectivo pre-post, la implementación del NRPE resultó en un aumento de la producción de orina, pérdida neta de líquidos y pérdida de peso en comparación con los días anteriores14. Más recientemente, los resultados no aleatorios del estudio pre-post Efecto de un protocolo diurético estandarizado en insuficiencia cardíaca aguda (ENACT) se presentaron en el reciente congreso ESC HF (La descongestión guiada por natriuresis protocololizada mejora la respuesta diurética: el estudio multicéntrico ENACT-HF .Dauw, J. et al., presentado)15. Utilizando una versión simplificada del enfoque de tratamiento de las directrices ESC HF, la terapia con diuréticos de asa guiada por natriuresis se asoció con más natriuresis (282 mmol versus 174 mmol) a las 24 h en comparación con los pacientes tratados con SOC. Estos hallazgos de un efecto significativo de una terapia guiada por natriuresis para aumentar la natriuresis de ENACT ahora se confirman con los datos aleatorios del ensayo PUSH-AHF.

La natriuresis alcanzada en el ensayo PUSH-AHF fue mucho mayor, también en el grupo SOC en comparación con observaciones anteriores de ENACT incluso en el grupo activo, y también de un subanálisis del estudio Acetazolamide in Decompensated Heart Failure with Volume Overload (ADVOR). donde la adición de acetazolamida resultó en una natriuresis total de 258 ± 133 mmol en 24 h (refs. 16, 17). Estas diferencias podrían deberse a la inclusión de una población de pacientes diferente, donde en el ensayo ADVOR los pacientes debían utilizar diuréticos de asa en casa, mientras que en el ensayo PUSH-AHF se inscribió al 44% de los pacientes con insuficiencia cardíaca de novo, frecuentemente sin tratamiento previo con diuréticos de asa y con un mayor probabilidad de respuesta suficiente al tratamiento con diuréticos de asa. Además, en el ensayo PUSH-AHF se administraron dosis más altas de diuréticos de asa durante el ensayo en comparación con ADVOR y ENACT. A pesar de la mayor natriuresis observada en el grupo SOC, la intensificación del tratamiento con diuréticos de asa basado en valores secuenciales de sodio en orina y diuresis fue capaz de aumentar aún más la natriuresis en una cantidad sustancial. Paralelamente, como se esperaba, la diuresis aumentó en una magnitud similar. Cabe señalar que se empleó un enfoque combinado de sodio urinario puntual insuficiente y diuresis, donde en todos los momentos la respuesta insuficiente se basó con mayor frecuencia en un sodio urinario puntual <70 mmol. De manera similar a los hallazgos de ADVOR, el tratamiento aleatorio fue mayormente efectivo en las primeras 24 h de la intervención. Para PUSH-AHF, este fue también el momento durante el cual la monitorización y las posibles alteraciones del tratamiento fueron más intensas y frecuentes, aunque hubo una gran variación en el momento de la respuesta insuficiente según los niveles puntuales de sodio o la diuresis. El efecto de la intervención disminuyó después de 48 h, posiblemente como resultado del final del algoritmo de tratamiento después de 36 h. Es importante destacar que, a pesar de la mejor respuesta esperada en pacientes sin tratamiento previo con diuréticos de asa, no hubo interacción para el efecto de la terapia guiada por natriuresis sobre la natriuresis de 24 h en pacientes con insuficiencia cardíaca de nueva aparición versus establecida.

A diferencia del ensayo de Evaluación de Estrategias de Optimización de Diuréticos, donde la estrategia de dosis altas se asoció con una mayor diuresis pero también con un empeoramiento transitorio de la función renal, no se observó un mayor riesgo de empeoramiento de la función renal en el grupo guiado por natriuresis18. Esto sugiere que el enfoque de tratamiento individualizado basado en natriuresis y diuresis insuficientes, en lugar de prescribir terapia con diuréticos de asa en dosis altas a todos los pacientes, identifica a los pacientes que requieren terapia descongestiva adicional sin el inconveniente del deterioro de la función renal. De hecho, se ha demostrado que el aumento de la presión venosa observado en pacientes congestionados con ICA es el predictor más potente de empeoramiento de la función renal y, por tanto, el tratamiento de la congestión tiene potencialmente un efecto renoprotector19,20,21. Al dirigirse específicamente a los pacientes que requieren terapia descongestiva adicional debido a una natriuresis o diuresis insuficiente, se da un primer paso hacia un enfoque de tratamiento personalizado de los pacientes con ICA. Si bien el ensayo PUSH-AHF fue pragmático con respecto al diseño del ensayo y la incorporación en la historia clínica electrónica (HCE), la implementación del protocolo PUSH-AHF en la práctica clínica podría considerarse menos pragmática dada la frecuencia de las evaluaciones. también fuera de horario. Sin embargo, la incorporación del protocolo PUSH-AHF en la HCE también podría facilitar la implementación clínica y, en última instancia, la ejecución del algoritmo de tratamiento dirigida por enfermeras.

No hubo ningún efecto del tratamiento guiado por natriuresis sobre el criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas a los 180 días y rehospitalización por insuficiencia cardíaca. Se ha demostrado que es difícil mejorar el resultado clínico ambulatorio en pacientes con ICA, con la excepción de algunos tratamientos que se continuaron después de la hospitalización. Para PUSH-AHF, donde la intervención solo se administró durante las primeras 36 h de ingreso, es posible que no sea posible observar un efecto directo. Sería tentador especular que podría haber habido un efecto si el algoritmo de tratamiento se hubiera mantenido hasta que los pacientes alcanzaran la euvolemia. Actualmente hay múltiples ensayos en curso que estudian el efecto de la terapia guiada por natriuresis que proporcionarán datos adicionales. Está previsto realizar un análisis combinado con un ensayo controlado aleatorio en curso que estudia el efecto de la terapia diurética protocolizada guiada por la química de la orina mediante el NRPE para mejorar los resultados (ESCALATE; NCT04481919). Finalmente, dado el efecto neutral del tratamiento guiado por natriuresis sobre el criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas a los 180 días y rehospitalización por insuficiencia cardíaca, en nuestra opinión los análisis de subgrupos predefinidos deben interpretarse con precaución.

Reconocemos las limitaciones de la naturaleza de centro único, así como del diseño abierto de este estudio. Dado el diseño del estudio, que requiere ajustes basados en los niveles de sodio en orina, con nuestra financiación limitada, desafortunadamente no fue factible realizar este ensayo en forma doble ciego, incluyendo al farmacéutico para cegar a los médicos tratantes tanto a los valores de sodio en orina como a los valores de sodio en orina. la necesidad y dosis de diuréticos adicionales. Además, elegimos intencionadamente diseñar este estudio como un ensayo pragmático para inscribir a una población generalizable y polivalente de ICA y permitir una inscripción rápida12. La incorporación adicional en la atención clínica y el uso de la HCE en la ejecución de este estudio contribuyeron al diseño pragmático del ensayo y nos permitieron realizarlo con financiación limitada. El diseño pragmático también tiene algunos inconvenientes inherentes, como la falta de una evaluación sistemática del estado de la congestión, una mayor cantidad de datos faltantes y la aparición de desviaciones de protocolo. El PUSH-AHF ilustra que es posible realizar con éxito un ensayo que investigue una intervención temprana en pacientes con ICA. El algoritmo de tratamiento preespecificado solo se mantuvo durante las primeras 36 h de hospitalización, posiblemente reduciendo el efecto del aumento logrado en la natriuresis durante este período de tiempo. En el algoritmo de tratamiento preespecificado, se agregó hidroclorotiazida como terapia de segunda línea de primera elección. Sobre la base de los datos disponibles en el momento del diseño del estudio, antes de la publicación del ensayo ADVOR, esta se consideró la mejor opción de segunda línea con la mayor evidencia disponible. Debido al entorno de centro único en los Países Bajos, aún se desconoce si los hallazgos de nuestro ensayo son generalizables a pacientes no blancos. Finalmente, reconocemos que nuestro estudio probablemente no tuvo el poder suficiente para detectar una diferencia menor que la hipotética en el resultado clínico, especialmente porque la tasa de eventos fue menor de lo previsto.

En resumen, el ensayo PUSH-AHF es el primer ensayo clínico aleatorizado que demuestra que el tratamiento diurético guiado por natriuresis mejora la natriuresis y la diuresis en pacientes con ICA. Estos hallazgos podrían implementarse directa y fácilmente, ya que los valores puntuales de sodio en orina son fáciles de obtener, económicos y están disponibles en la mayoría de los centros de todo el mundo. Además, el algoritmo de tratamiento estudiado implica medicamentos que están ampliamente disponibles y, por lo tanto, son fácilmente implementables. Una observación importante del ensayo PUSH-AHF es que la terapia diurética guiada por natriuresis fue segura y no produjo más eventos adversos (graves) ni eventos renales preespecificados. El estudio PUSH-AHF proporciona un primer paso hacia un enfoque personalizado guiado por natriuresis en pacientes con ICA.

PUSH-AHF fue un ensayo clínico prospectivo, unicéntrico, pragmático, abierto, aleatorizado y controlado; los métodos de prueba han sido descritos previamente12. El estudio se realizó en el Centro Médico Universitario de Groningen, Países Bajos, un hospital terciario con una función comunitaria adicional debido al número limitado de hospitales comunitarios en nuestra región. El protocolo del ensayo fue aprobado por el comité de ética del Centro Médico Universitario de Groningen, Países Bajos (METC 2020/587), y se lleva a cabo de acuerdo con la Declaración de Helsinki y la Conferencia Internacional de Directrices de Armonización para la Buena Práctica Clínica.

El ensayo PUSH-AHF inscribió a pacientes adultos que presentaban ICA y requerían tratamiento con diuréticos de asa intravenosos. El diagnóstico de ICA se basó en los signos y síntomas, como se indica en las directrices de la ESC sobre insuficiencia cardíaca, y podía ser una nueva aparición o una exacerbación de una insuficiencia cardíaca conocida. Los principales criterios de exclusión fueron insuficiencia renal grave que requirió ultrafiltración o diálisis y disnea por otras causas. No hubo fracción de eyección ni criterios de inclusión o exclusión de péptido natriurético. Los criterios de inclusión y exclusión se dejaron intencionalmente amplios para inscribir a una población con ICA contemporánea, representativa y de todos los interesados. Los criterios completos de inclusión y exclusión se pueden encontrar en la Nota complementaria 1. Anteriormente se informaron más detalles sobre el diseño del estudio12. El protocolo del estudio y el plan de análisis estadístico se proporcionan en la Nota complementaria 2.

Todos los participantes dieron su consentimiento informado por escrito. El comité de ética del Centro Médico Universitario de Groningen aprobó el estudio para consentimiento diferido sobre la base de la necesidad de una inscripción rápida en el departamento de emergencias y la naturaleza de bajo riesgo del estudio y la intervención, permitiendo así la aleatorización inmediata después del diagnóstico y antes del inicio del tratamiento. tratamiento. Se obtuvo el consentimiento informado diferido (por escrito) de todos los pacientes inscritos dentro de los primeros 4 días de hospitalización.

Nuestro objetivo fue asignar aleatoriamente al 50% de los pacientes a terapia guiada por natriuresis o SOC. La aleatorización se realizó mediante la HCE (EPIC). Para obtener una asignación aleatoria de tratamientos, se utilizó un generador de números aleatorios dentro de la HCE que arrojaba 0 (cero) o 1. Esta variable se generó aleatoriamente dentro de cada expediente de paciente individual y se codificó de forma rígida y no se pudo modificar una vez generado el número. . De esta manera, cada paciente tenía un 50% de posibilidades de ser asignado a uno de ambos grupos de tratamiento aleatorios, en analogía con "lanzar una moneda". Sobre la base de este número, se llenó un conjunto de pedidos específico del estudio con pedidos específicos del brazo de tratamiento, que se solicitó al inicio de la terapia con diuréticos de asa intravenosos. Este ensayo fue un estudio abierto. Sin embargo, para evitar la contaminación y el cruce entre los brazos de tratamiento, los médicos y los investigadores estaban cegados a todas las mediciones de sodio en orina (recolecciones cronometradas y sodio urinario puntual) en el brazo de SOC. Anteriormente se informaron más detalles sobre el uso de la HCE y el cegamiento12.

En ambos grupos de tratamiento, la dosis inicial de diuréticos de asa (la primera dosis intrahospitalaria de diuréticos de asa administrada en el servicio de urgencias, independientemente de la administración de diuréticos de asa en el entorno prehospitalario) se determinó sobre la base de la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) y la dosis de diurético de asa inicial. dosis de diurético (Tabla complementaria 1). La dosis máxima en bolo se fijó en 5 mg de bumetanida. En consecuencia, se continuó con la dosis en bolo dos veces al día (cada 12 h). En el grupo SOC, los cambios en la dosificación de diuréticos no fueron exigidos por un protocolo establecido y quedaron a discreción del médico tratante. Según el protocolo, en el grupo guiado por natriuresis, se obtuvieron muestras puntuales de sodio en orina en puntos de tiempo establecidos (2, 6, 12, 18, 24 y 36 h). Si los valores de sodio urinario o la diuresis (con excepción de 2 h) eran insuficientes, la terapia descongestiva se ajustaba según un algoritmo de tratamiento preespecificado, siempre que el paciente aún estuviera congestionado (Fig. 2). Se consideró insuficiente un sodio urinario puntual < 70 mmol l-1 y/o diuresis < 150 ml h-1. El algoritmo de tratamiento preespecificado incluía un bolo adicional de diurético de asa (el doble del bolo anterior con una dosis máxima de 5 mg de bumetanida). Si un paciente había recibido dos dosis de 5 mg de bumetanida en los dos momentos anteriores y había continuado con una natriuresis o diuresis insuficiente, estaba indicado el inicio de una terapia diurética combinada. Esto incluyó la adición de 25 mg de hidroclorotiazida, seguida de acetazolamida (500 mg una vez al día)/iSGLT2 y ultrafiltración como rescate. Después de 48 h, el ajuste del tratamiento diurético quedó a criterio del médico tratante. Se proporcionan más detalles en las Figs. complementarias. 1 y 2) y protocolo de tratamiento en la Nota complementaria 2.

En ambos grupos se recogieron orinas de 24 h durante los primeros 3 días de hospitalización. En el grupo SOC, los valores de estas recolecciones de orina estuvieron cegados hasta el final del estudio. Se contactó a los pacientes por teléfono 180 días después de la inscripción para recopilar su estado vital y eventos adversos (graves).

Como se define en el plan de análisis estadístico, las desviaciones importantes del protocolo se definieron como aquellas que afectan los análisis del criterio de valoración principal (Nota complementaria 2).

El criterio de valoración principal dual se definió como (1) natriuresis total de 24 h el día 1 y (2) tiempo transcurrido hasta la primera aparición de mortalidad por todas las causas o rehospitalización por insuficiencia cardíaca hasta 180 días después de la aleatorización. Los criterios de valoración secundarios fueron natriuresis total a las 48 h, diuresis total a las 24 h, diuresis total a las 48 h (0-48 h), duración de la estancia hospitalaria desde el inicio hasta el alta, tiempo hasta la primera rehospitalización por IC, número de rehospitalizaciones por IC, tiempo hasta la muerte desde cualquier causa, número de muertes y cambio porcentual de NT-proBNP a las 48 y 72 h. Todas las rehospitalizaciones fueron adjudicadas por el comité de adjudicación de criterios de valoración para juzgar si una hospitalización se debió a insuficiencia cardíaca (Nota complementaria 1). El comité de adjudicación estaba cegado a la asignación del tratamiento. Los criterios de valoración de seguridad incluyen eventos adversos graves, eventos de seguridad renal y eventos adversos preespecificados, incluido el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca durante la hospitalización y el verdadero empeoramiento de la función renal (Nota complementaria 1). Los eventos de seguridad renal se definieron como la duplicación de la creatinina sérica a las 24 o 48 h desde el inicio. El verdadero empeoramiento de la función renal se definió como la duplicación de la creatinina sérica desde el inicio hasta las 48 o 72 h sin evidencia de descongestión, o la producción de orina <10 cc h-1 a pesar de la dosis adecuada de diuréticos de asa. Los criterios de valoración exploratorios fueron natriuresis total a las 72 h, diuresis total a las 72 h (0-72 h), balance neto de líquidos a las 24, 48 y 72 h, pérdida de peso a las 24, 48 y 72 h, cambio porcentual en NT-proBNP a las 72 h. , e incidencia de hipo e hiperpotasemia en las primeras 72 h.

El cálculo del tamaño de la muestra se describe en detalle en otra parte12. Se aseguró un poder estadístico del 80 % sobre el cambio medio en la natriuresis total de 24 h en el día 1 con un nivel de significación bilateral de 0,025 (corrección de Bonferroni para el criterio de valoración principal dual) si 125 pacientes por brazo estaban disponibles para este criterio de valoración principal. Para la segunda parte del criterio de valoración principal dual (el criterio de valoración combinado de mortalidad por todas las causas o rehospitalización por insuficiencia cardíaca a los 180 días), con 140 pacientes por grupo con datos disponibles, se obtuvo un poder estadístico del 81% nuevamente con un nivel de significación bilateral de 0,025 estaba disponible para detectar un HR de 0,49 con una tasa de eventos anticipada del 38 % en el grupo SOC.

La natriuresis total de 24 h se distribuyó normalmente y se calculó y presentó como media ± desviación estándar. La diferencia entre grupos se probó mediante la prueba t de Student. El efecto del tratamiento guiado por natriuresis sobre los resultados a largo plazo se evaluó mediante la regresión de Cox (después de comprobar que se cumplió el supuesto de riesgo proporcional) para la diferencia entre tratamientos. Se calcularon y representaron las estimaciones de Kaplan-Meier. Para la presentación de las características iniciales en ambos brazos de tratamiento, las variables continuas se presentan como media ± desviación estándar, las variables no distribuidas normalmente como mediana (percentil 25-75) y los valores categóricos como recuento (porcentajes).

Realizamos análisis de subgrupos preespecificados de ambos componentes del criterio de valoración principal dual sobre la base de las siguientes covariables: edad (≤/> mediana), sexo, fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI ≤40% versus >40%), NT-proBNP ( ≤/> mediana), TFGe (≤/> mediana), etiología de la IC (isquémica/no isquémica), dosis ambulatoria de uso de diuréticos de asa (sí/no)), hiponatremia (sodio ≤135 mmol l-1 versus >135 mmol l-1), hipopotasemia (potasio ≤3,5 mmol l-1 versus >3,5 mmol l-1), fibrilación auricular (sí/no), iSGLT2 (sí/no) e insuficiencia cardíaca de nueva aparición (sí/no). Las estimaciones de Kaplan-Meier del criterio de valoración combinado y sus componentes separados por grupo de tratamiento asignado se generaron y presentaron como curvas de incidencia acumulada.

Todos los análisis primarios, secundarios, de seguridad y exploratorios se especificaron previamente en el plan de análisis estadístico y se realizaron en la población por intención de tratar (Nota complementaria 2). Los criterios de valoración primarios y secundarios se evaluaron adicionalmente en la población por protocolo. El plan de análisis estadístico no incluyó un análisis de sensibilidad de la enfermedad por coronavirus de 2019, ya que este ensayo comenzó después de que comenzara la pandemia de enfermedad por coronavirus de 2019 en los Países Bajos. El ensayo no contó con un comité de seguimiento de la seguridad de los datos, ya que se consideró un ensayo de bajo riesgo. Los análisis se realizaron utilizando R versión 4.0.2. Para los análisis primarios y secundarios, se consideró significativo un valor de P bilateral <0,025. Para los criterios de valoración renal y de seguridad, se consideró significativo un valor de P bilateral <0,05. Dada la naturaleza abierta del estudio, los análisis del criterio de valoración principal fueron realizados por un estadístico independiente. Los datos se recopilaron en REDCap, versión 12.4.6. El ensayo se registró de forma prospectiva con el número de registro de ensayo clínico NCT04606927 en ClinicalTrials.gov.

Este estudio fue financiado por una subvención personal de la Dutch Heart Foundation para JMtM (2020T012). El financiador del estudio no tuvo ningún papel en el diseño del estudio, la recopilación de datos, el análisis de los datos, la interpretación de los datos o la redacción del manuscrito.

Más información sobre el diseño de la investigación está disponible en el Resumen del informe de Nature Portfolio vinculado a este artículo.

Los datos anonimizados de los participantes pueden estar disponibles previa solicitud dirigida al autor correspondiente. Las propuestas se revisarán sobre la base del mérito científico, la revisión ética, los recursos disponibles y los requisitos reglamentarios. Después de la aprobación de una propuesta, los datos anónimos estarán disponibles para su reutilización. Un comité directivo tendrá derecho a revisar y comentar cualquier borrador de artículo basado en estos datos antes de su publicación.

Gheorghiade, M., Vaduganathan, M., Fonarow, GC & Bonow, RO Rehospitalización por insuficiencia cardíaca: problemas y perspectivas. Mermelada. Col. Cardiol. 61, 391–403 (2013).

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